摘要：阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是老年癡呆中最常見的類型，并以記憶和其他高級認知功能進行性減退為特征的神經退行性疾病。近年來，研究提出AD時一種失連接綜合癥，即AD患者不僅在局部腦區存在結構和功能的異常，在腦區之間的功能連接也存在異常。本文主要回顧近年來基于種子點功能連接研究在MCI和AD中的進展，這些發現不僅為了解其病理生理學機制提供了新的視角，也為疾病的早期診斷尋找到敏感的影像學標記。

　　關鍵詞: 期刊論文發表,阿爾茨海默病,輕度認知障礙,功能連接,功能磁共振成像

　　Disrupted resting-state functional connectivity in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease

　　Abstract: Alzheimer’s disease (AD) is the most frequent type of dementia, including an estimated 60%-80% of all dementia cases. It can be clinically characterized by impairments of memory and other high cognitive functions. Previous studies suggested that these impairments are not only associated with disrupted of brain regions structure and function but with abnormal functional connections among brain regions, leading to a disconnection notion in AD. In this review, we summarize the recent progress of seed-based functional connectivity studies in AD and mild cognitive impairment (MCI，the prodromal stage of AD). These studies open a new window into our understanding of the pathophysiological mechanisms of AD and consider the potential to uncover imaging biomarkers for the clinical diagnosis of this disease.

　　Keywords:Alzheimer’sdisease;mildcognitive impairment;functional connectivity;functional magnetic resonance imaging

　　阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)，是老年癡呆中最常見的類型，約占所有癡呆患者的60%-80%。臨床特點表現為逐漸出現記憶力減退、認知功能障礙、行為異常和社交障礙，最終喪失獨立生活的能力。2009年國際阿爾茨海默病協會 (ADI)報告，自2010年起，全世界將有3560萬人患有癡呆，20年后這個數字將會成倍地上升，到2030年癡呆人數估計為6570萬，到2050 年將為11540萬 (World Alzheimer Report 2010, http://www.alz.org)。而這個數字在中國，印度等發展中國家將會上升得更快。輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)是介于正常老化與老年癡呆之間的一種臨床狀態，處于這種狀態下的患者具有記憶障礙或其他的輕度認知功能障礙，但保留日常生活功能。MCI向AD的平均年轉化率為10%-15%，遠遠高于正常老年人的年轉化率1%-2%，而其5年內的轉化率更是達到50%以上。因此MCI是進展為AD的高度危險因素。

　　近年來，研究者們利用神經影像學數據對阿爾茨海默病患者的結構和功能進行分析，發現AD患者不僅在局部腦區的結構和功能存在異常，在腦區之間的結構和功能連接也存在異常，表明AD是一種腦網絡失連接綜合征 [1]。靜息態功能磁共振成像 (resting-state functional magnetic resonance imaging)是通過測定腦神經元活動引發的血流動力學改變對腦功能活動進行定位的一種非常有前景的非入侵的神經影像學技術。受試者在掃描儀器中不需要完成特定的任務，處于一種清醒的休息狀態，并且不能系統的思考問題。Biswal等[2]第一次證實了靜息態下血氧水平依賴(Blood oxygenation level dependent，BOLD)信號具有低頻波動(low frequency fluctuations LFFs，f <0.1 Hz)的特征，并且發現雙側感覺運動區的自發的BOLD信號具有很強的時間同步性。該技術在過去的十幾年已經廣泛應用于疾病的研究[3]。腦功能連接是靜息態功能磁共振成像數據常用的數據分析方法，用于度量空間上分離的腦區間的時間統計依賴關系。該方法包括種子點功能連接，獨立成分分析，全腦網絡分析等。而種子點功能連接的方法是最簡單也是使用最廣泛的靜息態功能磁共振成像數據分析方法。其研究通常的步驟是先選取實驗目的感興趣的特定腦區作為種子區或者參考區域，得到該區域的平均時間序列，然后用該時間序列與全腦剩余的其它體素的時間序列作相關分析。最后根據某一統計閾值確定具有顯著統計效應的區域，這些腦區即認為與種子區域存在功能連接。在該方法中如何選取感興趣區是一個非常關鍵的問題，不同的選擇方法可能會獲得不同的結果。本文主要追溯AD/MCI患者以內側顳葉包括海馬和杏仁核以及后扣帶回為種子點的功能連接異常。因為這些腦區都是AD的結構和功能研究中比較公認的受損區域。

　　以海馬為種子點的研究

　　AD病理學假說認為AD疾病的產生是因為淀粉蛋白沉積和神經元纖維纏結導致的。有研究表明神經元纏結選擇性的損害海馬區域[4]。因此，神經元的損傷可能導致海馬與其他區域的功能失連接。Wang等[5]用雙側海馬前部為種子點分析了AD患者的功能連接，他們發現AD患者右側海馬區域與內側前額葉，腹側前扣帶，楔葉，楔前葉，后扣帶和右側顳下功能連接降低。該研究發現的與海馬連接降低的區域，包括內側前額葉，腹側前扣帶和后扣帶，都是默認網絡的經典區域。因此這一結果支持了AD患者是默認網絡活動減低的觀點。AD患者降低的海馬與視覺區域的連接表明降低的海馬相關網絡的整合。該研究也發現在AD患者中左側海馬區域與右外側前額葉的功能連接增加。增加的連接提示可以為一種功能連接代償的機制。2007年，Allen等[6]做了相似的研究同樣以雙側前海馬為種子點，發現AD患者有顯著降低的功能連接，包括與額葉不存在直接的連接。但沒有發現海馬連接增強的區域。2012年，Kenny等[7]發現AD組左側海馬與右側腦島和頂下區域的功能連接增加，但沒有發現海馬連接降低的區域。這三篇AD的研究結果有一定的矛盾性，兩篇研究發現左側海馬有增強的功能連接，但是Allen卻僅僅發現降低的連接。這一矛盾的結果可能由于被試量的大小，被試病程的不一致性導致的。種子點的選取的不一致性也可能導致不一致的結果。有研究表明海馬是解剖非勻質的結構，可以分為不同的子區域包括海馬角，齒狀回和海馬下托復合體[8]。AD相關的研究發現不同的海馬子區域AD患者的結構和功能損傷不一致。因此，將來的大樣本的特定的AD疾病時期的海馬功能研究需要發展，不同海馬子區域的功能連接異常模式也需要更全面的研究。2011 年，Wang等[9]同樣用雙側海馬為種子點研究了MCI患者的功能連接，發現雙側海馬與雙側顳葉，右側額葉和右側腦島的功能連接在MCI組降低。同時，與左側后扣帶，楔前葉，海馬，尾核以及右側枕葉的功能連接在MCI組增加。同一年，Bai等[10]人用海馬不同的子區域研究了MCI患者縱向數據的功能連接異常，發現六個縱向的海馬子區域功能連接網絡在MCI患者中呈現相似的改變模式，主要是與內側額葉，外側顳葉，島葉，后扣帶回和小腦的功能連接異常。

　　以后扣帶回為種子點的研究

　　病理組織學研究，結構和功能影像學研究一致地表明后扣帶回是AD病理生理學的核心區域 [11, 12]。2009年，Zhang等[13]用后扣帶為種子點發現AD組后扣帶回與左側海馬，右側丘腦，雙側視覺，腹內側前額葉和楔前葉等功能連接降低，與左側額頂區域的連接增加。Kenny等[7]以后扣帶回為種子點卻沒有發現顯著地組間功能連接差異。2010年，Zhang等[14]以后扣帶回為種子點研究了功能連接隨著AD病程的改變，發現AD組后扣帶回與視覺區域，海馬，內側前額葉和楔前葉的連接顯著降低，且這種降低強度隨著病程進展增加。這一研究結果與Zhang的結果是一致的。2014年，Xia等[15]研究了AD患者后扣帶回不同子區域的功能連接，發現不同的子區的功能連接在AD組都有顯著地降低，且這些降低與認知功能的下降相關。2011年，Han等[16]發現MCI組后扣帶回與眶額，右側額中回，右側尾核等功能連接降低，與右側額下回，左側梭狀回和中央前回的功能連接增加。Bai等[17]人研究了遺忘型MCI患者后扣帶回的功能連接，發現遺忘型MCI患者后扣帶回與顳葉的功能連接降低但是與額葉的功能連接增加。

　　問題和未來方向

　　目前。靜息態種子點功能連接研究在阿爾茨海默病及輕度認知障礙中已經得到大量的研究。盡管如此，為了靜息態種子點功能連接研究在今后能夠應用于MCI的診斷和AD的早期識別以及治療監測中，被試的樣本量仍需要擴大，在實驗設計和方法學上還存在諸多問題有待研究。

　　1. 已有的研究仍然用的小樣本量，隨著現在磁共振成像技術的廣泛應用，我們需要采用大樣本量且均質的AD數據。這樣能增加結果的可信度。

　　2. 由于AD臨床起因依舊不是很清楚并且AD的病情呈現出進行性加重，目前仍無法根治且治療效果也不是很好，所以尋找出AD早期改變的生物學標記是進行早期診斷和及時干預的關鍵舉措，除了將AD的研究提前到MCI期以外，對AD風險人群(如APOE ε4攜帶者)的種子點功能連接的研究也是一個很重要的研究方向。

　　3. 種子點的選取。雖然本文回顧了與AD最為相關的區域的種子點功能連接的研究，已有的研究大多以整個腦區為種子點做功能連接研究，但現在有研究表明很多基于解剖的劃分存在腦區子區域，不同的亞區連接模式不相同[10, 15]，將來對于子區域的研究可能有助于我們更全面地查看AD異常的連接模式。而且種子點功能連接的方法對于種子點的選取太過依賴，現在AD的病源尚沒有明確的定位，我們還需要探索性的用不同的種子點看AD功能連接的變化。找到AD最敏感的種子區域。

　　總結

　　綜上所述，目前靜息態種子點功能連接的研究已經發現阿爾茨海默癥和輕度認知障礙患者在海馬及后扣帶回與全腦的功能連接受到損傷。今后的研究一方面需要對已有的成果在大樣本均質的被試上加以證實和解釋，另一方面還需要找到AD的病源區域并以此為種子點進行研究，或者不基于先驗的知識，全腦尋找種子點的方法找到AD最敏感的功能連接異常的網絡。

　　參考文獻:

　　1. Delbeuck, X., M. Van der Linden, and F. Collette, Alzheimer's disease as a disconnection syndromeNeuropsychol Rev, 2003. 13(2): p. 79-92.

　　2. Biswal, B., et al., Functional Connectivity in the Motor Cortex of Resting Human Brain Using Echo-Planar Mri. Magnetic Resonance in Medicine, 1995. 34(4): p. 537-541.